Santrauka

Apžvelgiama, kaip „FoundationOne“ gali padėti gydytojams parinkti jų pacientams tinkamą gydymą arba klinikinius tyrimus ir galbūt pagerinti gydymo rezultatus. 
Gydymo parinkimas

„FoundationOne®“ gali padėti gydytojams parinkti efektyviausią gydymą jų pacientams

„FoundationOne“ buvo taikytas daugiau kaip  150 000 pacientų mėginių analizei.1 Buvo nustatyta, kad dauguma šių pacientų (~90%)turėjo bent vieną kliniškai reikšmingą genų pažeidimą.2–4 Ne viename klinikiniame tyrime buvo įrodyta, kad, nustačius tam tikrus biožymenis ir paskyrus  juos veikiančius gydymo metodus, ženkliai pagerėja pacientų gydymo rezultatai, palyginti su gydymo rezultatais, kai skiriama taikinių neveikiančios terapijos .5–7

Vis labiau pripažįstama, kad platesnis genetinis naviko tyrimas (profiliavimas) efektyviai nustato ir dažnas, ir retas vėžinių ląstelių mutacijas, kurias žinant galima parinkti taikinių terapiją ar prieš biožymenis nukreiptus gydymo metodus.8–10 Platus molekulinis profiliavimas, pavyzdžiui ištyrimas „FoundationOne“metodu, gali nustatyti visas vedančių genų pažaidas, kurios yra išvardintos ir rekomenduojamos ištirti Nacionalinio išsamaus vėžio tinklo (angl. National Comprehensive Cancer Network, NCCN) gairėse.8 Pavyzdžiui, 71% mutacijų, kurios buvo nustatytos nesmulkialąstelinio plaučių vėžio (NSLPV) mėginiuose naudojantis „FoundationOne“, buvo surastos mažiausiai viename iš vedančių genų.11

Ne visas genetines mutacijas pavyksta nustatyti kitais būdais, todėl NCCN nesmulkialąstelinio plaučių vėžio (NSLPV) diagnostikos ir gydymo gairėse išsamus molekulinis profiliavimas yra ypač rekomenduojamas.8

“NCCN specialistų grupė ypač rekomenduoja platesnį molekulinį ištyrimą, kad būtų galima nustatyti retas vedančias mutacijas, ir pacientai gautų tinkamiausią gydymą (personalizuotos medicinos principas)”8

NCCN gairės NSLPV, 9 versija, 2017
Geresni rezultatai

Prieš biožymenis veikiantys vaistai pagerina gydymo rezultatus

Daugelyje metaanalizių buvo įrodyta, kad biožymenis veikianti terapija ženkliai padidina atsako dažnį (AD), pailgina išgyvenamumą be ligos progresavimo (IBLP) ir bendrą išgyvenamumą (BI), palyginti su gydymu, kuris neveikia biožymenų.5–7 Nustatyta, kad personalizuoto, biožymenis veikiančio priešvėžinio gydymo strategija, palyginus su įprastiniu, nepersonalizuotu gydymu, yra nepriklausomas veiksnys, susijęs su geresnėmis gydymo išeitimis ir mažesniu mirčių dėl gydymo toksiškumo skaičiumi.5

Taikinių terapija siejama su geresnėmis klinikinėmis išeitimis 5–7
Braukti į šoną
Aktualūs pakeitimai

„FoundationOne“ gali nustatyti kliniškai reikšmingas mutacijas daugumai įvairiais vėžio tipais sergančių pacientų

Genomo profiliavimas “FoundationOne“ metodu ir kliniškai reikšmingų genetinių mutacijų navike nustatymas gali atverti naujas pacientų gydymo galimybes. „FoundationOne“ profiliavimui naudojama hibridinės naujos kartos sekoskaitos (angl. next-generation sequencing, NGS) technologija, kuri išanalizuoja visus 315 su vėžiu susijusių genų egzonus (koduojančius DNR  regionus), todėl galima nustatyti net retas mutacijas.9,12

Tyrime, kuriame dalyvavo 31 plaučių adenokarcinoma sergantis pacientas, buvo įrodyta, kad genomo profiliavimas “FoundationOne“ metodu, palyginti su ne NGS tyrimo metodais, yra išsamesnis ir efektyvesnis. Šiame tyrime nustatyta, kad genų mutacijos, kurios gali nulemti skiriamą gydymą,  buvo rastos 65% pacientų, kuriems anksčiau, naudojant ne NGS tyrimo metodus, nebuvo rasta jokių gydymui reikšmingų mutacijų.10

Kad šis metodas yra tikslesnis, buvo patvirtinta kitame tyrime, kuriame dalyvavo 5605 išplitusiu ir metastazavusiu krūties vėžiu sirgusios pacientės. „FoundationOne“ buvo naudojamas siekiant nustatyti su krūties vėžiu susijusio  ERBB2 geno pažaidų dažnį. ERBB2 pažaidos buvo surastos 12,5% pacienčių (698 iš 5605), iš kurių 1,8% turėjo pažaidos tipą, kuris negali būti nustatytas standartiniais tyrimo metodais.13

Daugumai „FoundationOne“ nustatytų genetinių pažeidimų gali būti pritaikyta taikinių terapija arba tiriamieji vaistai
Retrospektyviame tyrime, kuriame naviko profiliavimas “FoundationOne“ metodu buvo atliktas 439 pacientams, kiekvienam pacientui buvo nustatyta bent viena pažaida, kuriai galima pritaikyti  gydymą (90%; 393 iš 439). Ištyrus visus pacientus, vienam pacientui vidutiniškai buvo nustatytos 3 pažaidos (nuo 0 iki 16), o taikinių terapija arba tiriamieji vaistai galėjo būti pritaikyti vidutiniškai 2 pažaidoms (nuo 0 iki 8). Iš tirtų pacientų 59% (257/439) sirgo metastazavusia liga, 70% (307/439) atvejų galėjo būti pritaikyta taikinių terapija, kuri yra indikuotina tam naviko tipui (20%; 89/439) ir (arba) kitam naviko tipui (67%; 296/439). Visais atvejais, kai buvo nustatyta bent viena pažaida, buvo buvo galima skirti tiriamąjį vaistą klinikiniuose tyrimuose (90%; 393/439).4
„FoundationOne“ nustatomos galimai kliniškai reikšmingos genominės pažaidos – esant ribotoms nežinomos pirminės kilmės vėžio gydymo galimybėms, gali padėti parinkti gydymą

Šiuo metu susirgus vėžiu, kurio pirminė kilmė yra nežinoma, specifinės terapijos pasirinkimas yra labai ribotas. Dažniausiai šis vėžys prastai pasiduoda gydymui chemoterapija. Siekiant nustatyti galimai kliniškai reikšmingas pažaidas, 200 nežinomos pirminės kilmės vėžiu sergančių pacientų buvo ištirti naudojant „FoundationOne“. 85% pacientų (169/200) buvo nustatyta bent 1 kliniškai reikšminga pažaida, kuri galėjo nulemti terapijos pasirinkimą. Be to, šiame tyrime buvo identifikuotos 26 genominės pažaidos, kurioms esant gali būti pritaikomi taikinių terapijos vaistai, kurie yra registruoti žinomų pirminio naviko tipų gydymui.14
Pagalba sprendimų priėmimui

Profiliavimas “FoundationOne“ metodu gali lemti klinikinį sprendimą

Keliuose tyrimuose buvo nustatyta, kad genomo profiliavimas “FoundationOne“ metodu palengvina klinikinį sprendimą ir specifinio gydymo pasirinkimą.15–17

KRŪTIES VĖŽYS
Prospektyviniame išplitusio krūties vėžio tyrime buvo nustatyta, kad 41% pacientų (34/83) buvo rekomenduota keisti gydymą pagal jų genominio profilio rezultatus.15
PLAUČIŲ VĖŽYS
Retrospektyviniame išplitusios plaučių karcinomos tyrime, kuriame dalyvavo 101 pacientas, buvo nustatyta, kad daugiau kaip 44% (34/77) pacientų, kuriems buvo atliktas genominio profilio “FoundationOne” tyrimas, buvo  pakeistas gydymas.16
RETI NAVIKAI

Prospektyviniame  klinikiniame tyrime, kurame dalyvavo 100 pacientų, sergančių įvairiais retais arba blogos prognozės navikais, 92 pacientams buvo atliktas genominio profilio tyrimas “FoundationOne”.

95% pacientų (87/92) buvo pateikti klinikiniai sprendimai arba  klinikinių tyrimų rekomendacijos.17

Klinikinių tyrimų įrodymai

Klinikinių tyrimų įrodymai, patvirtinantys genominio profilio tyrimą „FoundationOne“ metodu

Genominio profilio tyrimo technologijų įtakos pacientams klinikinis vertinimas tebevyksta iki šiol. Įrodyta, kad genominio profilio tyrimas „FoundationOne“ pagerino išeitis, kai buvo skiriamas pagal kliniškai reikšmingas pažaidas pritaikytas gydymas, palyginti su nepersonalizuotu gydymu arba ne taikinių terapija.5,15–17

Personalizuotas „FoundationOne“ tyrimas, palyginus su kitais ne personalizuotais tyrimais, suteikia galimybę rinktis daugiau gydymo variantų, dėl to gali pagerėti gydymo rezultatai
Tyrime, kuriame buvo naudotas “FoundationOne” genomo profiliavimas, 339 pacientams, kurie sirgo įvairiais navikais, buvo nustatyta, kad 93,5% pacientų (317 iš 339) turėjo bent vieną pažaidą, kuriai buvo galima pritaikyti gydymą. Pagal genominių pažaidų, tenkančių vienam pacientui skaičių, ir gydymui tinkančių vaistų skaičių buvo apskaičiuotas atitikimo balas – didesnis atitikimo balas, lyginant su mažesniu atitikimo balu,  buvo susijęs su didesniu stabilios ligos dažniu (atitinkamai 22% ir 9%; p=0,024), ilgesniu laiku iki gydymo nesėkmės (RS=0,52; p=0,0003) ir  geresniu išgyvenamumu (RS=0,65, p=0,05). Šių rezultatų klinikinė reikšmė turėtų būti įvertinta būsimuose tyrimuose.18
Taikinių terapija, kurios parinkimą nulėmė „FoundationOne“ tyrimas, palyginti su gydymu ne taikinių terapija, gali pailginti išgyvenamumą be ligos progresavimo

Retrospektyviniame tyrime, kuriame dalyvavo 347 pacientai, sergantys pažengusiais solidiniais navikais, ir kuriems naviko profiliavimas buvo atliktas naudojant „FoundationOne“, buvo nustatyta, kad taikinių terapija gydytų pacientų grupės atsako dažnis (AD) ir išgyvenamumas be ligos progresavimo (IBLP) buvo žymiai didesnis, negu pacientų, kuriems netaikyta taikinių terapija.19

Šiuos radinius patvirtino kiti tyrimai, kuriuose buvo vertinamas po „FoundationOne“ tyrimo pasirinktos taikinių terapijos vaidmuo sergant įvairiomis vėžio rūšimis:
Išplitusi plaučių karcinoma
Išplitusios plaučių karcinomos tyrime buvo nustatyta, kad iš 44,2% (34/77) pacientų, kuriems pagal “FoundationOne” profiliavimo radinius buvo pakeistas gydymas, bendras AD į naują gydymą siekė 51,5% (vieno paciento duomenys nebuvo įtraukti į bendro AD skaičiavimą).16
Metastazavęs krūties vėžys
44 metastazavusiu krūties vėžiu sirgusių pacientų profiliavimas “FoundationOne” metodu nustatė kliniškai reikšmingas pažaidas 23 pacientams; pradėjus taikinių terapiją, 35% pacientų gydymas buvo kliniškai naudingas.20
Išplitęs skrandžio-žarnyno vėžys
13,7% (13/95išplitusiu skrandžio-žarnyno vėžiu sirgusių pacientų, kuriems buvo naudotas “FoundationOne” profiliavimas, buvo skirta taikinių terapija; daugiau kaip 50% (7/13) pacientų šis gydymas buvo kliniškai naudingas.21
Ginekologiniai navikai
64 pacienčių, sirgusių retais arba atspariais gydymui ginekologiniais vėžiais,  “FoundationOne” profiliavimas parodė, kad 25 iš jų galėjo būti gydomos taikinių terapija pagal “FoundationOne” rezultatus. 64% (16/25) pacienčių buvo pasiektas atsakas į gydymą, stabili liga arba kita klinikinė nauda.3

Šiuose tyrimuose atsiskleidė skirtingų solidinių navikų plataus genominio profiliavimo galimybės. Toliau tęsiami tyrimai, kurie turėtų įrodyti šių rezultatų patikimumą. Būsimi rezultatai ir tolimesnė jau sukauptų duomenų analizė turėtų parodyti, ar pagal genominio profiliavimo rezultatus parinktas gydymas yra naudingas.
Literatūra
  1. Genomeweb. Foundation Medicine Q3 revenues up 45 percent. Available at: https://www.genomeweb.com/molecular-diagnostics/foundation-medicine-q3-revenues-45-percent [accessed November 2017].
  2. Blumenthal DT et al. J Neurooncol 2016; 1:211–219.
  3. Rodriguez-Rodriguez L et al. Gynecol Oncol 2016; 141:2–9.
  4. Schwaederle M et al. Mol Cancer Ther 2015; 14:1488–1494.
  5. Schwaederle M et al. J Clin Oncol 2015; 33:3817–3825.
  6. Schwaederle M et al. JAMA Oncol 2016; 2:1452–1459.
  7. Jardim DL et al. J Natl Cancer Inst 2015; 107:e253.
  8. National Comprehensive Cancer Network (NCCN) NSCLC guidelines, Version 9, 2017.
  9. Frampton, GM et al. Nat Biotechnol 2013; 31:1023–1031
  10. Drilon A et al. Clin Cancer Res 2015; 16:3631–3639.
  11. Suh JH et al. Oncologist 2016; 21:684–691.
  12. FoundationOne technical information.
  13. Ross JS et al. Cancer 2016; 17:2654–2562.
  14. Ross JS et al. JAMA Oncol 2015; 1:40–49.
  15. Reinbolt RE et al. J Clin Oncol 2016; 34 (and supplementary material).
  16. Rozenblum AB et al. J Thorac Oncol 2017; 2:258–268 (and supplementary material).
  17. Hirshfield KM et al. Oncologist 2016; 21:1315–1325.
  18. Wheler JJ et al. Cancer Res 2016; 76:3690–3701.
  19. Schwaederle M et al. Mol Cancer Ther 2016; 15:743–752.
  20. Yuan Y et al. Oncotarget 2017; 8:26414–26423.
  21. Dhir M et al. Cancer Med 2017; 1:195–206.